สำนักงานปลัดสำนักนายกรัฐมนตรีได้ก่อกำเนิดขึ้นมาเมื่อ พ.ศ. ๒๕๐๓ โดยพระราชบัญญัติจัดระเบียบราชการสำนักนายกรัฐมนตรี (ฉบับที่ ๗) พ.ศ.๒๕๐๓ เมื่อวันที่ ๑๔ เมษายน ๒๕๐๓ ซึ่งเป็นการโอนงานของกรมตรวจราชการแผ่นดินมาเป็นงานของสำนักงานปลัดสำนักนายกรัฐมนตรี มีหน้าที่เป็นสำนักงานปลัดกระทรวงของสำนักนายกรัฐมนตรี ในระยะเริ่มแรกผู้บริหารของสำนักงานปลัดสำนักนายกรัฐมนตรีคือ ปลัดสำนักนายกรัฐมนตรี รองปลัดสำนักนายกรัฐมนตรี และผู้ช่วยปลัดสำนักนายกรัฐมนตรี เป็นข้าราชการการเมือง และได้ถูกปรับเปลี่ยนเป็นข้าราชการพลเรือนสามัญ เมื่อ พ.ศ.๒๕๐๘ โดยพระราชบัญญัติจัดระเบียบราชการสำนักนายกรัฐมนตรี (ฉบับที่ ๔) พ.ศ. ๒๕๐๘